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Estudo aponta para um novo papel da microglia na síndrome de Down


OUA ativação de células imunes no cérebro, chamadas microglia, pode desempenhar um papel nas deficiências cognitivas associadas à síndrome de Down, de acordo com pesquisa publicada hoje (6 de outubro) em Neurônio. Pesquisadores na Itália identificaram um número elevado de células em um estado de promoção da inflamação no cérebro de camundongos com uma versão murina da síndrome, bem como no tecido cerebral post-mortem de pessoas com a doença. A equipe também mostrou que drogas que reduzem a quantidade de microglia ativada em ratos jovens podem melhorar o desempenho dos animais em testes cognitivos.

“Este é um estudo fabuloso que dá muitas provas de princípio para fazer alguns testes clínicos em pessoas”, disse Elizabeth Head, neurocientista da Universidade da Califórnia, Irvine, que não esteve envolvida no trabalho. “O foco na ativação microglial, eu pensei, era muito novo e excitante”, acrescenta ele, observando que mais pesquisas serão necessárias para ver como os efeitos das drogas usadas no estudo podem ser traduzidos de ratos para humanos.

A síndrome de Down é causada por uma cópia extra de parte ou de todo o cromossomo 21 humano e é a condição cromossômica que ocorre com mais frequência nos Estados Unidos. Crianças com síndrome de Down frequentemente apresentam atrasos cognitivos em comparação com crianças com desenvolvimento típico, embora haja variação substancial e os efeitos sejam geralmente leves ou moderados. Pessoas com a síndrome também apresentam risco aumentado para certas condições médicas, incluindo a doença de Alzheimer.

Vários estudos identificaram níveis elevados de inflamação em pessoas com síndrome de Down, enquanto pesquisas separadas também ligaram a inflamação ao atraso ou declínio cognitivo em pessoas e animais de pesquisa. Em seu estudo, os neurocientistas Laura Cancedda, Laura Perlini, Giovanni Morelli e Bruno Pinto do Instituto Italiano de Tecnologia de Gênova e seus colegas começaram a investigar o papel da microglia, que, quando em um estado denominado ativado, libera citocinas conhecidas para promover neuroinflamação.

A equipe primeiro se concentrou em um modelo de camundongo da doença, no qual parte do cromossomo 16, o equivalente murino do cromossomo 21 humano, é triplicado. Esses camundongos chamados Dp (16) mostram algumas das características observadas em pessoas com síndrome de Down, incluindo atraso no desenvolvimento e dificuldades com habilidades motoras e cognitivas, mas não a neurogênese disfuncional ou outras anormalidades no desenvolvimento do cérebro características de alguns outros modelos de camundongos da doença e pessoas com síndrome de Down.

Ao comparar os cérebros de camundongos Dp (16) juvenis com os de animais de controle, os pesquisadores não encontraram nenhuma diferença no número total de microglia. Porém, camundongos Dp (16) apresentaram maior número de microglia em estado ativado: apresentaram morfologia celular, eletrofisiologia e padrões de expressão proteica associados à neuroinflamação.

O fato de eles obterem as mesmas assinaturas em seus camundongos jovens e de verem algo semelhante em cérebros humanos mais jovens, achei muito atraente.

—Elizabeth Head, Universidade da Califórnia, Irvine

Os pesquisadores então removeram algumas dessas micróglias ativadas no cérebro de camundongos Dp (16), seja alimentando os animais com uma droga que reduz o número total de micróglias ou injetando nos animais paracetamol, uma droga antiinflamatória que ajuda para inibir a ativação microglial, uma vez por dia durante três dias. Ambos os conjuntos de camundongos tratados tiveram melhor desempenho em medidas laboratoriais de cognição, como discriminação entre objetos familiares e desconhecidos, do que os camundongos Dp (16) que não foram tratados. O teste de paracetamol em um modelo diferente de camundongo com síndrome de Down produziu resultados semelhantes.

O efeito do paracetamol passou de forma relativamente rápida, Morelli observa: Os ratos testados algumas semanas após a última injeção mostraram morfologia microglial e desempenho cognitivo semelhantes aos dos ratos não tratados. Experimentos adicionais mostraram que a droga não teve um efeito significativo em animais adultos, sugerindo que a ativação microglial é particularmente relevante durante os estágios iniciais do desenvolvimento do cérebro, acrescenta Cancedda.

Para conectar suas descobertas com os humanos, os pesquisadores examinaram o hipocampo de cérebros pós-morte de pessoas com síndrome de Down que morreram antes dos 40. Uma análise dos padrões de expressão de genes e proteínas e morfologia celular revelou os mesmos sinais. ativação da microglia reveladora que a equipe encontrou em ratos.

Tarik Haydar, neurocientista do National Children’s Hospital em Washington, DC, que não esteve envolvido no trabalho, disse que ficou impressionado com a profundidade do estudo. Como a microglia influencia o cérebro em desenvolvimento, particularmente no que se refere à síndrome de Down, é amplamente desconhecido, acrescenta. Os autores do estudo “não apenas fizeram essa pergunta, mas responderam completamente”.

Haydar e Head elogiam o uso pela equipe de dois modelos separados de camundongos e a inclusão de tecido cerebral humano pós-morte, observando que descobertas semelhantes em todos os três fornecem boas evidências para a relevância das células microgliais na síndrome de Down. . “O fato de eles obterem as mesmas assinaturas em seus camundongos jovens e de verem algo semelhante em cérebros humanos mais jovens, eu achei muito atraente”, diz Head.

Em um email para O científico, Victoria Puig, neurocientista do Instituto de Pesquisa Médica do Hospital del Mar, em Barcelona, ​​descreve o estudo como um “tour de force” e elogia o uso de várias técnicas. Ele acrescenta que, embora as descobertas forneçam evidências “de que a microglia anormal pode ser uma possível causa” de atrasos cognitivos, a síndrome de Down “é uma síndrome complexa que combina alterações não apenas no sistema imunológico do cérebro, mas também em outros sistemas”. incluindo o sistema cardiovascular e padrões mais amplos de expressão gênica. “O tratamento crônico com antiinflamatórios pode não ser suficiente” para tratar problemas cognitivos nas pessoas, escreve ele, embora valha a pena investigar os cientistas para ver se pode ajudar.

Cancedda diz que os pesquisadores precisarão aprender mais sobre como e em que escala de tempo o paracetamol, uma droga relativamente segura e amplamente disponível, funciona para reduzir problemas cognitivos em ratos jovens que estudaram, com vista a possíveis ensaios clínicos no futuro. Ele adverte que ainda há muito a ser entendido sobre os efeitos do paracetamol na cognição e que as pessoas não devem experimentar tomar a droga fora do ambiente clínico.

Head concorda que os resultados fornecem uma boa justificativa para estudos em humanos, mas devem ser interpretados com cautela até que testes cuidadosamente controlados forneçam mais informações, principalmente devido a efeitos colaterais potencialmente prejudiciais ou interações entre o acetaminofeno e outros medicamentos. .

“A maneira correta de fazer isso, como os autores sugerem, é conduzir um ensaio clínico controlado”, diz Head. “Eu adoraria que um ensaio clínico fizesse isso.”

B. Pinto et al., “Rescuing the overactivated microglia restaura o desempenho cognitivo em animais jovens do modelo de camundongo Dp (16) com síndrome de Down”, Neurônio, doi: 10.1016 / j.neuron.2020.09.010, 2020.

Esclarecimento (7 de outubro): O quarto parágrafo deste artigo foi atualizado para adicionar o nome da coautora do estudo, Laura Perlini.



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