Medicamentos para ácido estomacal e azia vinculados aos resultados do COVID-19

TA incerteza da pandemia de COVID-19 fez nosso estômago revirar e agora, as evidências sugerem que a azia severa pode estar ligada a piores sintomas da doença. Alguns medicamentos que neutralizam o ácido gástrico, como a famotidina, que o presidente Donald Trump está tomando, estão associados à redução da gravidade, mas outros, como o Prilosec, estão correlacionados a maiores taxas de infecção e risco de morte, pelo menos em pacientes hospitalizado com SARS-CoV. -2 infecções.

“Todo mundo tem algum nível de refluxo ácido”, diz Helder Nakaya, biólogo de sistemas da Universidade de São Paulo no Brasil, que estuda a relação entre o ácido estomacal e a infecção por SARS-CoV-2. Mas quero ser claro. . . Não podemos dizer que esse risco aumentado de morte se aplicaria a todas as pessoas com refluxo. ”O link sugere que o ácido do estômago pode ser um fator frequentemente esquecido quando se trata de COVID-19, disse Nakaya.

Em uma análise retrospectiva publicada em medRxiv De aproximadamente 1.300 pacientes COVID-19 hospitalizados, Nakaya e seus colegas descobriram que as pessoas que tomam inibidores da bomba de prótons, incluindo Prilosec, tinham um risco duas a três vezes maior de morte em comparação com os pacientes hospitalizados que não tomavam essas drogas. Essa observação coincide com estudo publicado no final de agosto no American Journal of Gastroenterology por médicos nos Estados Unidos que também descobriram que pessoas que tomaram um inibidor da bomba de prótons duas vezes ao dia para refluxo ácido tinham maior probabilidade de teste positivo para SARS-CoV-2 em comparação com pessoas que tomaram esse tipo de medicamento uma vez por dia ou pessoas que tomam um bloqueador do receptor de histamina-2, como Pepcid AC.

Os inibidores da bomba de prótons “podem prejudicar a barreira gástrica à entrada do SARS-CoV-2 e reduzir a diversidade microbiana no intestino”, aumentando o risco de pacientes contraírem COVID-19, escreve a equipe. Sede dos EUA em seu relatório.

Outra análise retrospectiva publicada online em Gastroenterologia em maio, descobriram que, em uma coorte de 1.620 pacientes hospitalizados, os inibidores da bomba de prótons não estavam relacionados aos resultados dos pacientes. Enquanto isso, a famotidina, que bloqueia o receptor de histamina-2 nas células, se correlaciona com um risco reduzido de pacientes serem intubados ou morrer de COVID-19.

Antes de examinar esse conjunto de dados maior, os autores ouviram evidências anedóticas de que a famotidina pode tornar os sintomas do COVID-19 menos graves e ouviram que alguns experimentos in vitro também apoiaram a ideia, coautor do estudo Joseph Conigliaro, chefe da divisão de medicina interna geral do Departamento de Medicina da Northwell Health em Manhasset, N.Y., diz O científico em um e-mail. Em abril, a Northwell fez parceria com a Alchem ​​Laboratories e lançou um ensaio clínico randomizado para testar se administrar até 360 miligramas de famotidina por via intravenosa a pacientes com COVID-19 melhoraria seus resultados de saúde em comparação com pacientes recebendo tratamento padrão. O julgamento foi posteriormente criticado com uma denúncia de um denunciante do governo por ter sido processado às pressas com poucas evidências e pelas altas doses da droga sendo usadas, de acordo com a Associated Press. Mesmo assim, a pesquisa de Northwell sobre famotidina continuou.

“Nem a reclamação do denunciante nem a história da AP tiveram muito efeito sobre nós. No entanto, eles são parte de uma tendência geral de politizar os ensaios clínicos e potenciais terapias Covid-19 que é profundamente lamentável ”, escreve Matthew Libassi, porta-voz do Feinstein Institutes for Medical Research, braço de pesquisa da Northwell, em um email para O científico. “Essa tendência nos preocupa porque dificulta a realização de pesquisas em ciências médicas”.

Apesar do revés, surgiram evidências adicionais para o papel da famotidina no combate aos vírus. Um estudo anterior publicado em 1996 mostrou que a famotidina pode reduzir a replicação viral do HIV, e uma análise computacional mais recente publicada em maio também sugeriu que o bloqueador de histamina pode ter algumas propriedades antivirais, especificamente que pode inibir uma protease que processa proteínas vitais. para a replicação do SARS-CoV-2.

Os resultados computacionais ofereceram “alguma plausibilidade biológica” à hipótese de que a famotidina poderia reduzir a gravidade do COVID-19, mas “no final, acho que os modelos computacionais não mostram o quadro completo”, diz Conigliaro. É por isso que ele e seus colegas conduziram seu estudo retrospectivo em pacientes internados no hospital entre 25 de fevereiro e 13 de abril (esses pacientes não fizeram parte do ensaio clínico de teste de famotidina de Northwell). A análise dos dados revelou uma diferença clara nos resultados gerais de saúde dos pacientes que tomam famotidina em comparação com os pacientes que não recebem o medicamento. (Não está claro por que os pacientes receberam famotidina, embora alguns tivessem histórico de refluxo gástrico e estivessem tomando o medicamento antes de serem admitidos no hospital.)

“Eu esperava uma diferença, mas não tão pronunciada”, diz Conigliaro. “Também fiquei surpreso ao ver que doses tão baixas quanto as usadas no estudo retrospectivo funcionaram tão bem. Tínhamos previsto que seriam necessárias doses mais altas. ”No estudo, alguns pacientes receberam até 20 miligramas de famotidina por dia por cinco dias por via intravenosa, enquanto outros a receberam por via oral; quando usados ​​para refluxo ácido, os pacientes podem Tome até 160 miligramas quatro vezes por dia. Aqueles que receberam o medicamento no hospital se saíram melhor do que aqueles que não receberam, descobriu o estudo.

Julian Abrams, gastroenterologista da Universidade de Columbia Irving Medical Center-Hospital Presbiteriano de Nova York e colaborador de Conigliaro, observa que a ligação entre famotidina e gravidade reduzida de COVID-19 ainda é apenas correlacional neste ponto, mas mesmo assim , merece mais atenção.

Ácido estomacal e ACE2

O trabalho de Nakaya oferece um pouco mais de informações sobre os mecanismos possíveis. Inicialmente, nem ele nem sua equipe planejaram analisar a relação entre antiácidos e COVID-19. Seu projeto começou como um ramo de outro iniciado pelo aluno de graduação de Nakaya, Leandro Jiménez. Jiménez vinha analisando dados do transcriptoma de pacientes com esôfago de Barrett, uma condição na qual o refluxo ácido danifica o revestimento do esôfago.

Dados de biópsia e um repositório de expressão gênica revelaram expressão aumentada do gene. ACE2, que codifica uma proteína da superfície celular que o SARS-CoV-2 usa para entrar nas células humanas, em indivíduos com esôfago de Barrett em comparação com indivíduos sem a doença. Esse aumento da atividade genética foi relacionado à regulação das vias do pH intracelular, especificamente ao seu enriquecimento. Essa conexão sugere um aumento ACE2 A expressão está relacionada a um menor pH dentro das células, possivelmente como resultado da exposição ao ácido estomacal.

“E isso levantou uma bandeira”, diz Nakaya, levando sua equipe a levantar a hipótese de que o esôfago de Barrett, assim como a doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), podem ser comorbidades de COVID-19 que não são conhecidas. identificados anteriormente.

Para testar a ligação entre o ácido do estômago e a infectividade do SARS-CoV-2, a equipe de Nakaya expôs monócitos humanos em cultura de células a diferentes condições de pH e depois ao SARS-CoV-2. Os pesquisadores usaram essas células do sistema imunológico porque são conhecidas por serem suscetíveis à infecção por coronavírus, diz Nakaya. Em níveis normais de oxigênio, as células em cultura com pH inferior a 7,4 apresentaram maior expressão de ACE2 e também uma carga viral mais elevada. O resultado indica que o pH intracelular pode influenciar a capacidade do SARS-CoV-2 de infectar as células e se replicar dentro delas.

Mas não estava claro, diz Nakaya, se a descoberta teria alguma relevância clínica, então a equipe investigou os prontuários de pacientes em Manaus e São Paulo, Brasil, que haviam sido hospitalizados por COVID-19 e descobriram que os inibidores de prótons da bomba estão correlacionados com um risco aumentado de morte. Essa associação, diz Nakaya, sugere que podem não ser os próprios medicamentos que levam ao agravamento dos sintomas de COVID-19, mas sim que os inibidores da bomba de prótons são, escreve a equipe, “marcadores importantes de comorbidades ocultas que eles envolvem os danos causados ​​pelo excesso de ácido gástrico nos tecidos gastrointestinais. ” Em outras palavras, o baixo pH com o qual as células estão lidando, e que os pacientes estão tentando tratar com um inibidor da bomba de prótons, pode tornar as células mais vulneráveis ​​à infecção por SARS-CoV-2.

No entanto, os resultados não explicam por que a famotidina foi correlacionada com melhores resultados no estudo de Conigliaro e Abrams, assumindo que a droga também é usada para suprimir o ácido do estômago. “Não acreditamos que o ácido estomacal seja a explicação para as descobertas”, diz Abrams. “Nós realmente não sabemos por que encontramos o que encontramos.”

Trabalhos anteriores sobre HIV e análise computacional sugerem que a famotidina funciona como um antiviral, e um estudo publicado hoje (7 de outubro) apóia essa ideia também. A pesquisa mostra que o citrato de ranitidina e bismuto, outro antagonista da histamina e uma combinação de antibióticos usados ​​para tratar o ácido do estômago, suprime a replicação do SARS-CoV-2 em hamsters sírios dourados infectados e melhora os sintomas de pneumonia. relacionados ao vírus. Mas a famotidina, diz Conigliaro, pode ter outros benefícios além de ser antiviral; ele pode realmente impedir que o sistema imunológico dos pacientes reaja exageradamente a uma infecção por SARS-CoV-2 e cause uma tempestade de citocinas com risco de vida. Há algumas evidências para isso em um estudo observacional em que pacientes gravemente enfermos com COVID-19 receberam um coquetel de bloqueadores de histamina, um dos quais foi famotidina, e superou os pacientes que recebem tratamento padrão cujos casos foram relatados em outro lugar. Esses dados e outras pesquisas “parecem sugerir que o efeito anti-histamínico é o que impede os pacientes de contrair a tempestade de citocinas”, explica Conigliaro, observando que as células com o receptor de histamina-2 são encontradas tanto nos pulmões quanto no estômago. .

Os resultados desses estudos e o trabalho de sua equipe, diz ele, reforçam o caso do ensaio clínico lançado na primavera passada para testar a famotidina como um tratamento para COVID-19, cujos resultados ainda estão pendentes. O Departamento de Defesa sob o programa de Descoberta de Contramedidas Médicas Contra Novas Entidades, ou DOMANE, também está estudando a famotidina como um tratamento para COVID-19, de acordo com Feira de vaidadee outro estudo com famotidina em Bangladesh também está recrutando pacientes.

“A atenção da maioria das pessoas está se voltando para vacinas em vez de tratamentos”, diz Abrams, mas “com o presidente Trump tendo COVID, isso traz à tona a questão dos tratamentos, especialmente desde que ele estava recebendo famotidina “.