Os vermes parasitas oferecem “o elo perdido” na natureza dual de um regulador imunológico chave

“O mantra do meu laboratório desde o início é que os vermes parasitas manipulam seus hospedeiros de maneiras muito interessantes para manter sua sobrevivência”, disse Herbert, professor associado de patobiologia do Penn’s College of Veterinary Medicine. “O SARS-CoV-2 não se preocupa em permanecer no seu corpo por muito tempo porque se espalha muito facilmente. Os vermes não se espalham tão facilmente, então eles precisam descobrir como persistir.”

Essa abordagem revelou um insight importante sobre uma molécula de sinalização imunológica, a citocina IL-33, que é importante não apenas em infecções parasitárias, mas em uma variedade de outras condições de saúde, incluindo asma, obesidade e eczema. Em um novo estudo publicado em Imunologia científica, Herbert e seus colegas tiveram ideias que explicam como a IL-33 pode ajudar a defender o corpo contra a infecção por parasitas, mas também suprimir a inflamação crônica em doenças nas quais o sistema imunológico é inadequadamente ativado e causa patologia prejudicial. Uma descoberta importante foi que a atividade da IL-33 depende do tipo de célula que a libera.

“Muitas pessoas se interessaram pela IL-33 desde que dois grandes estudos de associação genômica a implicaram e seu receptor na patogênese da asma”, disse Herbert. “Outros pesquisadores a examinaram no contexto de infecções e outros no contexto do cérebro e do desenvolvimento. E todos sabiam que essa proteína estava no núcleo, mas ninguém entendeu como ela saiu da célula para realizar todas essas coisas.

“Estou animado com este trabalho porque não apenas encontramos essa citocina em um tipo de célula que ninguém esperava, mas também apresentamos um mecanismo que ninguém esperava sobre como ela poderia sair.”

IL-33 tem sido de grande interesse para imunologistas focados no que é conhecido como resposta imune do tipo 2, tipicamente associada a infecções parasitárias ou asma e alergias. Na frente do parasita, os pesquisadores sabiam que a IL-33 agia em parte para “despertar” o sistema imunológico para a presença de uma infecção por vermes. Em um modelo de camundongo, os animais sem IL-33 sofrem de infecções por vermes por muito mais tempo do que aqueles com IL-33 intacta.

Para descobrir se importava qual tipo de célula estava liberando a molécula de sinalização IL-33, Herbert e seus colegas usaram um modelo especial de camundongo no qual apenas células apresentadoras de antígeno mieloide (células do sistema imunológico) ou células epiteliais (o revestimento das superfícies mucosas) para liberar IL-33.

“Na verdade, descobrimos que quando os animais sem IL-33 derivada de mieloide experimentaram uma infecção por ancilostomíase, eles eliminaram esses vermes muito rapidamente”, diz Herbert. No entanto, os ratos sem IL-33 nas células epiteliais não conseguiram eliminar a infecção facilmente. Os mesmos resultados foram obtidos em outro modelo de roedor, este com infecção por lombriga.

As células dendríticas, um tipo de célula apresentadora de antígeno mieloide, produzem IL-33, e outros experimentos mostraram que a citocina produzida por essas células mantinha uma população específica de células T reguladoras (Tregs), que são células “cujo único propósito é suprimir a resposta imunológica “, diz Herbert.

Agora que eles entenderam que as células dendríticas eram a chave para sustentar as Tregs, os pesquisadores queriam entender como as células dendríticas forneciam IL-33. A equipe examinou células dendríticas de camundongos com e sem IL-33, identificando uma proteína chamada perforin-2 para suprimir a expressão de células mieloides sem IL-33.

A perforina-2, como o próprio nome sugere, forma um poro que atravessa a membrana celular, como um túnel em uma encosta, permitindo o transporte de proteínas para dentro e para fora. A descoberta fez muito sentido para os pesquisadores, pois forneceu uma explicação de como as células dendríticas podem promover a liberação de IL-33 em tecidos para interagir com Tregs. E quando Herbert e seus colegas removeram experimentalmente a perforina-2 das células dendríticas, eles viram uma subsequente falta de crescimento de Treg.

Para conectar as descobertas em seu modelo animal e placas de laboratório com humanos, a equipe usou amostras de pacientes do otorrinolaringologista Penn, Noam Cohen. Eles encontraram perforin-2 na membrana plasmática de células de pólipos removidas de pacientes com rinossinusite crônica, sugerindo que a importância dos resultados se estende à saúde humana.

O estudo abre caminho para um trabalho ainda mais translacional em imunologia, e os vermes devem ser agradecidos. “É uma espécie de elo perdido”, diz Herbert. “Isso abre uma nova direção para a compreensão de como essa citocina pode estar envolvida na obesidade, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, asma e desenvolvimento.”