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Novo projeto de vacina contra ebolavírus busca aumentar a defesa de anticorpos mais fortes


Cientistas da Scripps Research revelaram um novo projeto de vacina contra o vírus Ebola, que eles dizem ter várias vantagens sobre as abordagens de vacina padrão para o Ebola e vírus relacionados que continuam a ameaçar a saúde global.

No novo design, descrito em um artigo em Comunicações da naturezaCópias da proteína do pico externo do vírus Ebola, conhecida como glicoproteína, são fixadas à superfície de uma partícula transportadora esférica. A estrutura resultante lembra a aparência esférica de vírus de RNA comuns que infectam humanos e é marcadamente diferente do vírus Ebola semelhante a uma cobra.

Os cientistas dizem que o objetivo do projeto é estimular uma resposta imune protetora melhor do que as abordagens de vacinas convencionais, que muitas vezes expõem o sistema imunológico a glicoproteínas individuais, em vez de partículas virais de aparência realista.

Ao projetar a vacina, os pesquisadores também modificaram a proteína da ponta externa para ser mais estável do que a versão normal do “tipo selvagem” encontrada no vírus Ebola real. Em testes em camundongos e coelhos, eles mostraram que esta versão estabilizada eliciou anticorpos neutralizantes de vírus mais fortemente do que a glicoproteína de tipo selvagem usada em abordagens anteriores da vacina Ebola.

“Aqui, fizemos uma investigação passo a passo da estabilidade das glicoproteínas e como isso afeta a capacidade da vacina de induzir anticorpos”, disse Jiang Zhu, PhD, professor associado do Departamento de Biologia Estrutural e Computacional Integrativa da Scripps Pesquisador e inventor da vacina. “No final, fomos capazes de desenvolver um projeto de vacina realmente promissor.”

Ameaça viral contínua

O vírus Ebola é endêmico em várias espécies de morcegos africanos e pode afetar humanos, causando surtos de febre hemorrágica com altas taxas de mortalidade. O maior surto conhecido ocorreu na África Ocidental durante 2013-2016, matando mais de 11.000 pessoas.

Há cerca de duas décadas, pesquisadores canadenses desenvolveram uma vacina contra o vírus Ebola do Zaire, mais conhecido como vírus Ebola. A vacina, que mais tarde foi licenciada para uma grande empresa farmacêutica e é chamada rVSV-ZEBOV, usa um vírus vivo, o vírus da estomatite vesicular, que foi modificado para incluir o gene da glicoproteína do vírus Ebola.

Quando injetada, a vacina rVSV-ZEBOV infecta as células e produz cópias da glicoproteína, provocando uma resposta imunológica para proteção contra futura exposição ao vírus Ebola. Las pruebas en África en medio del brote antes mencionado sugirieron que funcionó bien y fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos a fines de 2019. Sin embargo, esas pruebas carecían de grupos de placebo y otras características estándar de los ensayos típicos de fase III a grande escala. Portanto, permanecem dúvidas sobre a verdadeira eficácia.

Ao desenvolver seu novo projeto de vacina contra Ebolavírus, Zhu e sua equipe se concentraram na instabilidade relativa da estrutura da glicoproteína como um fator potencial na eficácia da vacina. Eles investigaram as fontes moleculares dessa instabilidade em detalhes e finalmente encontraram um conjunto de modificações que estabilizam amplamente a glicoproteína. Em camundongos e coelhos, sua glicoproteína modificada induziu uma resposta de anticorpos neutralizantes mais potentes contra dois ebolavírus diferentes, a cepa Makona do vírus Ebola e a cepa Uganda do ebolavírus Bundibugyo, e as comparou à glicoproteína selvagem.

O projeto da equipe também incluiu segmentos de proteínas especiais que se auto-montam firmemente em uma “nanopartícula” em forma de bola que suporta várias glicoproteínas em sua superfície. Essa estrutura baseada em nanopartículas apresenta glicoproteínas ao sistema imunológico de maneira semelhante aos vírus humanos comuns e, portanto, o corpo aprendeu a reconhecer partículas esféricas.

“Pense em nossa nanopartícula como seu carro esporte, com um porta-bagagens que carrega uma mountain bike e um porta-malas onde você guarda suas roupas, engrenagens e comida”, explica Zhu. “A única diferença aqui é que o pico do vírus Ebola é sua mountain bike, e os domínios de bloqueio e epítopos de células T são suas coisas no porta-malas. Chamamos isso de design de várias camadas.”

Uma nova abordagem

Este design de nanopartículas é claramente diferente de outras plataformas de nanopartículas. Zhu explica que, no projeto de sua equipe, os códigos genéticos para a glicoproteína otimizada, a unidade formadora de nanopartículas, o domínio de bloqueio e o epítopo da célula T estão todos contidos em um único pedaço de DNA. Nas células, esse DNA gera uma única fita de proteína que pode se automontar, formando a estrutura correta e se associando a outras fitas idênticas para criar uma bola de proteína semelhante a um vírus com várias camadas.

“A ideia é que o design multifuncional simplifique o processo de fabricação e reduza o custo da vacina”, diz Zhu.

Sua equipe já usou a plataforma de nanopartículas para criar uma vacina candidata COVID-19, que ele mostrou em modelos animais que pode induzir uma resposta de anticorpos potente para SARS-CoV-1 e SARS-CoV-2. Também se mostrou eficaz contra variantes.

Para o vírus Ebola, vacinas baseadas em nanopartículas mostraram resultados muito melhores em testes de neutralização de vírus em camundongos e coelhos do que em testes usando apenas glicoproteínas para estimular a resposta imune. A inoculação de animais com a glicoproteína Ebola de tipo selvagem, que tende a se decompor, levou a sinais que sugeriam um fenômeno vacinal conhecido como aumento dependente de anticorpos, no qual uma vacina produz não apenas anticorpos neutralizantes para o vírus, mas também anticorpos que paradoxalmente aumentar a capacidade do vírus de infectar as células. Os pesquisadores descobriram que seus melhores designs baseados em nanopartículas evocam minimamente esses anticorpos ruins.

“Há muitas coisas no campo da vacina contra o vírus Ebola que ainda precisam ser examinadas com cuidado, mas neste estudo, acabamos com dois designs baseados em nanopartículas que parecem muito adequados para otimização e testes adicionais”, disse Zhu.

Ele diz que a abordagem da vacina pode ser estendida a outros membros da mesma família de vírus, como o vírus de Marburg, que também é uma grande ameaça. Ambos os vírus Ebolavírus e Marburgvírus pertencem a um grupo de vírus, conhecido como filovírus, que têm uma forma semelhante a um fio estranho quando vistos sob um microscópio.

O estudo também incluiu estruturas cristalinas de nível atômico nas glicoproteínas modificadas, que foi conduzido em colaboração com o laboratório de Ian Wilson, DPhil, o Professor Hansen de Biologia Estrutural e Presidente do Departamento de Biologia Integrativa Computacional e Estrutural.

Este trabalho foi apoiado em parte pelos National Institutes of Health (AI129698, AI140844) e Uvax Bio LLC.


Traduzido de Science Daily

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