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Bloqueando a estratégia de saída do vírus – ScienceDaily

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O vírus Marburg, um parente do vírus Ebola, causa uma febre hemorrágica severa, muitas vezes fatal. Transmitida pelo morcego frugívoro africano e por contato direto de pessoa a pessoa, a doença do vírus de Marburg atualmente não tem uma vacina ou antiviral aprovado para prevenir ou tratá-la.

Uma equipe de pesquisadores está trabalhando para mudar isso. Em um novo artigo de revista Agentes antimicrobianos e quimioterapia, Pesquisadores do Penn College of Veterinary Medicine, trabalhando com cientistas do Fox Chase Center for Chemical Diversity e do Texas Institute for Biomedical Research, relatam resultados encorajadores de testes de um antiviral experimental direcionado ao vírus Marburg. O composto evita que o vírus deixe as células infectadas, retardando assim a propagação da infecção. Suas descobertas são as primeiras a mostrar que essa nova classe de inibidores pode ser eficaz contra a infecção em um modelo animal.

Além disso, devido a possíveis semelhanças nas interações vírus-hospedeiro entre Marburg e SARS-CoV-2, a equipe conduziu experimentos sobre o culpado da pandemia de coronavírus. Embora preliminares e até agora inéditos, seus testes iniciais mostram sinais de promessa.

“É realmente empolgante”, diz Ronald Harty, um co-autor correspondente da pesquisa e professor da Penn Vet. “Esses vírus são bastante diferentes, mas podem estar interagindo com as mesmas proteínas do hospedeiro para controlar a saída e a disseminação eficientes, de modo que nossos inibidores podem bloquear os dois.”

Embora muitos antivirais tenham como alvo o próprio vírus, os candidatos a medicamentos que Harty e seus colegas vêm desenvolvendo há anos são conhecidos como “orientados para o hospedeiro”. Eles evitam as interações vírus-hospedeiro bloqueando proteínas nas células hospedeiras que os vírus sequestram durante os estágios posteriores da infecção.

Essa abordagem não apenas ajuda a evitar a probabilidade de um vírus evoluir para resistir a tal terapia, mas também aumenta a chance de que um medicamento possa ser usado contra vários vírus, já que muitos dependem do mesmo mecanismo da célula hospedeira para se reproduzir e se espalhar.

Os vírus Marburg e Ebola usam a proteína VP40 para interagir com uma proteína hospedeira chamada Nedd4 para completar o processo de “brotamento” de uma célula hospedeira. Este estágio da infecção, que é a chave para a disseminação do vírus, é o alvo da equipe de pesquisa.

Em estudos anteriores, eles haviam testado uma variedade de inibidores de pequenas moléculas desse processo usando testes de laboratório baseados em modelos virais não infecciosos e mais benignos. Esses testes os ajudaram a encontrar um candidato importante, o FC-10696, para um estudo mais aprofundado.

No cargo atual, eles direcionaram esse candidato com avaliações rigorosas. Primeiro, eles testaram o inibidor para ter certeza de que era seguro e permaneceria no corpo o tempo suficiente para fazer efeito. Em seguida, como o vírus Marburg vivo é muito perigoso para estudar com segurança em qualquer laboratório que não seja um laboratório de nível de biossegurança 4 (BSL-4), eles usaram um ensaio para examinar o que é conhecido como partículas. Semelhantes a vírus ou VLPs, que podem surgir de uma célula hospedeira como o vírus vivo, mas não são infecciosos.

Usando o laboratório de Biossegurança Nível 2 em Penn, “é uma maneira muito rápida de testar esses inibidores”, diz Harty.

Depois de ver uma resposta dependente da dose ao FC-10696 no brotamento de VLP em células em um prato de cultura de células, os pesquisadores testaram o composto usando o vírus Marburg real. Esses estudos foram conduzidos em um laboratório BSL-4 no Texas Institute for Biomedical Research e descobriram que o composto inibiu o surgimento e a disseminação do vírus Marburg vivo em dois tipos de células humanas, incluindo macrófagos, um tipo de célula imunológica. o vírus.

Finalmente, eles testaram o composto em ratos que haviam sido expostos ao vírus Marburg. Os camundongos tratados com FC-10696 demoraram mais para mostrar os sintomas da doença e tiveram uma carga viral reduzida.

“Estes são os primeiros dados in vivo promissores para nossos compostos”, diz Harty. “Enquanto o grupo de controle adoeceu muito rapidamente e morreu, com os animais tratados havia um sobrevivente e outros mostraram um início tardio dos sintomas clínicos. Isso mostra que nossos inibidores estão fazendo efeito.”

Uma parte da proteína VP40 nos vírus Marburg e Ebola que permite o brotamento é conhecida como motivo PPxY. O SARS-CoV-2 também tem esse motivo em sua proteína Spike (S), que usa para infectar células humanas. Em um experimento de acompanhamento que ainda não foi publicado, os pesquisadores encontraram evidências de que o FC-10696 foi capaz de inibir o surgimento do coronavírus SARS-CoV-2 em células epiteliais do pulmão humano.

“Os estudos SARS-CoV-2 estão em andamento e são muito interessantes”, diz Harty.

Ronald N. Harty é Professor de Patologia e Microbiologia na Escola de Medicina Veterinária da Universidade da Pensilvânia.

Os co-autores de Harty foram Ziying Han, Jingjing Liang, Ariel Shepley-McTaggart e Bruce D. Freedman de Penn Vet; Hong Ye, Jay E. Wrobel e Allen B. Reitz do Fox Chase Center for Chemical Diversity; Michael S. Saporito da Intervi, LLC; e Alison Whigham, Katrina Kavelish e Olena Shtanko, do Texas Institute for Biomedical Research. Han foi o primeiro autor e Harty e Shtanko foram os co-autores correspondentes. Harty e Freedman são co-fundadores da Intervi, LLC.

O estudo foi apoiado em parte pelos National Institutes of Health (concede AI138052, AI138630, AI129890 e AI070077) e um Prêmio Innovator do The Wellcome Trust.

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Traduzido de Science Daily

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