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No início do desenvolvimento humano, durante o primeiro trimestre da gestação, um feto pode ter cromossomos XX ou XY que indicam seu sexo. No entanto, neste estágio, uma massa de células conhecida como gônada bipotencial que eventualmente se desenvolve nos ovários ou testículos ainda não foi comprometida com seu destino final.
Embora os pesquisadores tenham estudado as etapas que levam aos estágios posteriores desse processo, pouco se sabe sobre os precursores da gônada bipotencial. Em um novo estudo publicado em Relatórios de célula e co-liderado por Kotaro Sasaki do Penn College of Veterinary Medicine, uma equipe internacional expõe o desenvolvimento detalhado desta faceta chave da determinação do sexo em dois modelos de mamíferos.
“Usando dados do transcriptoma de uma única célula, podemos obter muitas informações sobre a expressão do gene em cada estágio de desenvolvimento”, diz Sasaki. “Podemos definir qual é o processo padrão e como ele pode dar errado em alguns casos. Isso nunca foi feito na biologia do desenvolvimento tradicional. Agora podemos entender o desenvolvimento em termos moleculares.”
Os distúrbios do desenvolvimento sexual (DDS) ocorrem quando as estruturas reprodutivas internas e externas se desenvolvem de maneira diferente do que seria esperado com base na genética de um indivíduo. Por exemplo, alguém com cromossomos XY pode desenvolver ovários. Essas condições geralmente afetam a fertilidade e estão associadas a um risco aumentado de tumores de células germinativas.
“Esses distúrbios costumam criar sofrimento psicológico e físico para os pacientes”, diz Sasaki. “É por isso que é importante entender o desenvolvimento gonadal.”
Para entender o desenvolvimento atípico, Sasaki e seus colegas no estudo atual procuraram projetar as etapas do desenvolvimento típico, trabalhando com um modelo de rato e um modelo de macaco.
Os pesquisadores começaram examinando embriões de camundongos ao longo do desenvolvimento embrionário, usando marcadores moleculares para rastrear a localização de diferentes proteínas suspeitas de estarem envolvidas na formação de estruturas reprodutivas. Eles observaram que no nono dia do desenvolvimento embrionário de um camundongo, uma estrutura chamada mesoderme intermediária posterior (PIM) foi iluminada com o marcador de um gene crítico para o desenvolvimento de gônadas produtoras de hormônio, rins e glândulas adrenais, que estão localizadas adjacentes para os rins.
Ao se concentrar em PIM e suas células progenitoras, a equipe descobriu que no dia 10.5, eles também expressaram um marcador conhecido por estar associado à gônada bipotencial.
“As pessoas já haviam estudado a origem dos órgãos urogenitais e do rim e, a partir disso, acreditavam que suas origens eram muito próximas”, diz Sasaki. “Portanto, nossa hipótese era que o PIM era a origem das gônadas e dos rins.”
Para identificar a origem da gônada, eles realizaram um rastreamento de linhagem, no qual os cientistas marcaram células para rastrear seus descendentes, o que de fato apoiou a conexão entre PIM e gônadas.
Para confirmar ainda mais que o PIM desempenhou um papel semelhante em um organismo mais próximo dos humanos na biologia reprodutiva, os pesquisadores fizeram observações semelhantes em embriões de macaco cinomolgo. Embora o tempo de desenvolvimento tenha sido diferente daquele do mouse, como esperado, o PIM novamente apareceu para dar origem à gônada bipotencial.
Aprofundando-se no mecanismo molecular da transição entre PIM e a gônada bipotencial, os pesquisadores usaram uma técnica de ponta: a análise de sequenciamento de uma única célula, pela qual podem identificar quais genes são ativados durante cada estágio de desenvolvimento.
Eles não só foram capazes de identificar genes que estavam ativados, muitos dos quais nunca haviam sido associados ao desenvolvimento reprodutivo antes, mas também observaram um estado de transição entre o PIM e a gônada bipotencial, chamado de epitélio celômico. Ao comparar embriões de camundongos e macacos, os pesquisadores descobriram um grupo de genes que foram conservados ou compartilhados entre as espécies. “Alguns desses genes já são conhecidos por serem importantes para o desenvolvimento de ovários e testículos de camundongos e humanos”, diz Sasaki, “e alguns foram implicados no desenvolvimento de DSD.”
Ele observa que em cerca de metade dos pacientes com DDS, no entanto, a causa genética é desconhecida. “Portanto, este banco de dados que estamos reunindo agora pode ser usado para prever alguns genes adicionais que são importantes no DSD e podem ser usados para detecção e diagnóstico de DSD, ou mesmo tratamento e prevenção.”
O estudo também iluminou a relação entre a origem dos rins, glândulas supra-renais e gônadas. “Todos eles se originam do PIM, mas o tempo e o posicionamento são diferentes”, diz Sasaki.
As glândulas supra-renais, diz ele, se desenvolvem a partir da porção anterior do PIM, ou aquela seção mais próxima da cabeça e surgem cedo, enquanto o rim surge mais tarde da porção posterior do PIM. As glândulas gonadais abrangem o PIM, com algumas regiões se desenvolvendo mais cedo e outras mais tarde.
Em estudos futuros, Sasaki e seus colegas gostariam de continuar a desvendar os detalhes e estágios do desenvolvimento gonadal. O objetivo final da Sasaki é persuadir as células-tronco do próprio paciente a se tornarem órgãos reprodutivos em laboratório.
“Alguns pacientes com DSD não têm ovários ou testículos, e alguns pacientes com câncer passam por quimioterapia e perdem completamente a função de seus ovários”, diz Sasaki. “Se você pudesse induzir uma célula-tronco a se tornar um ovário em laboratório, poderia fornecer terapia de reposição para esses pacientes, permitindo que eles recuperassem os níveis hormonais normais e até a fertilidade. Com um mapa molecular preciso da gônada em desenvolvimento na mão, nós estão agora um passo mais perto deste objetivo. “
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Traduzido de Science Daily
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